本文围绕复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队的重要研究成果展开。该团队联合多机构历时五年，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并提出分子分型框架、预后模型和靶向 – 免疫治疗新策略，为临床精准诊疗带来重要突破。文章详细介绍了研究背景、过程、成果以及临床意义。
4月4日，记者从复旦大学附属肿瘤医院了解到一则重磅消息。该院院长虞先濬教授所带领的团队，联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历经整整五年的艰苦研究，成功绘制出全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱。更为重要的是，依据这张图谱，团队突破性地提出了这种被称为“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型以及靶向 – 免疫治疗新策略，这一系列成果为临床的精准诊疗提供了极为重要的依据。国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）在同日发表了该项重要研究成果，该期刊影响因子高达48.8分。
虞先濬教授团队联合多机构的科研力量，在长达五年的时间里坚持不懈地进行研究，最终成功绘制出全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱。（复旦大学附属肿瘤医院 供图）
历时5年攻关，绘制出全景分子图谱
神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞广泛分布于人体的各个部位，其中胃、肠、胰腺等消化系统是最为常见的发病区域。在我国的患者中，发生在胰腺部位的神经内分泌肿瘤数量最多。
胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，大约90%的病例为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤在早期往往没有明显的症状，因此被形象地称作“沉默的肿瘤”。在临床上，约半数患者在确诊时就已经发生了转移，尤其是肝转移。而且，即使接受了根治手术，仍有不少患者容易出现复发的情况。目前，临床上缺乏能够有效预测预后的分子标志物，综合治疗的疗效也有待进一步提高。
面对这些难题，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，历经五年的艰苦攻关，整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组四种组学数据，成功绘制出全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。
团队针对108例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者，开展了全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化修饰组的多维度整合分析。通过深入研究，绘制出了全景分子图谱，并揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活mTOR通路驱动肿瘤恶性演进的机制。
研究团队还借助MEN1基因条件性敲除小鼠模型，验证了MEN1缺失会触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，进而导致染色体分离至关重要的CENPV蛋白下调，这一发现填补了该领域机制研究的空白。此外，研究还发现CDK5、WASL等基因的拷贝数扩增是无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，这些基因有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
筛选“靶标”建立预后模型，有效预测患者生存预后
研究团队在对无功能性胰腺神经内分泌瘤患者进行临床诊疗的过程中发现，传统的肿瘤分期及病理分级难以满足个体化治疗的需求。
为了解决这一临床困境，研究团队基于海量的蛋白质组数据，利用前期研发的ReProMSig平台，基于人工智能算法筛选出GNAO1、INA、VCAN三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型。这一模型为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要的工具。
据介绍，该模型在包含345例患者的四组独立队列中均展现出了优良的预测效能和区分效果。高危患者的五年生存率仅为51.4%，而低危组的五年生存率则高达97.8%。更具临床意义的是，研究团队还证实分泌蛋白VCAN在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关，这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”跨越。
与此同时，研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型。其中，C1亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和EMT通路激活为特征，患者的预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3亚型由MYC异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4亚型则在VHL突变驱动下形成独特的缺氧生态。
研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达及活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选，并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证。结果证实，CDK5抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与CDK5抑制剂两药联用在C2亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的mTOR抑制剂可较好抑制C4亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多机构历经五年研究，绘制出全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，提出分子分型框架、预后模型和靶向 – 免疫治疗新策略。研究揭示了肿瘤恶性演进机制，填补领域空白，筛选出潜在“靶标”，构建的预后模型能有效预测患者生存预后，分子分型及药物研究为个体化精准治疗提供了科学依据，有望推动该疾病临床诊疗模式的变革。本文总结
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